崔极贵

　　CRF几乎是所有肾脏疾病和一些老年人及全身慢性疾病的最终结果.
　　据新近统计,全球终末期肾衰靠透析维持生命者多达360万人.
　　中国的各种肾脏病人约有4000余万人,加之老年人肾脏的退性变,而每年新发生CRF者在10~30万人左右.
　　1、CRF进行性发展的机理
　　无论是什么原因引起的肾损害,其肾功能几乎均呈进行性发展与恶化,最后发展为终末
　　期肾衰.其中DN最快、慢性肾小球疾病居中,慢性肾孟肾炎、PKD较缓.
　　1.1残余肾单位血流动力学异常,单个肾小球负荷过度
　　肾小球毛细血管内高压力+流量增加→单个肾小球滤过率(SNGFR)↑.SNGFR=KF ?PUF(超滤系数?净超滤压)
　　PUF是主导因素.Δp(毛细血管跨膜压)、QA(肾小球血浆流量)、cA(动脉血浆蛋白浓度)决定其增减.
　　SNGFR↑,是维持生命的需要,是一种功能的补偿.然而又是CRF发展与恶化的过程,表现.
　　SNGFR↑,△p↑→肾小球微血管内高血压;QA↑→肾小球毛细血管扩张,导致如下损害:
　　①微血栓形成
　　②微血管瘤形成
　　③系膜基质增厚
　　④内皮下透明样物质沉积
　　以上改变的结局肾小球硬化,进而加剧SNGFR增高,肾单位不断的毁损一终末期肾衰形成.
　　微穿刺证实(Brenner),大量肾单位毁损后,残余肾单位人球小动脉阻力下降>球小动脉阻力之下降程度致使肾小球血流灌注↑及压力↑,高滤过状态,结果SNGFR↑.
　　Heyman肾炎模型及5/6肾切除2周后肾小球血流动力学也证实存在,上述改变.临床上给予低蛋白饮食可减轻前述改变,减少尿蛋白,延缓肾功能的进行性损害及形态学改变.Bohle总结1646例Scr,>3mg/dl肾病人活检资料,亦证实各型肾脏病人进入肾功能不全期后也有高灌注的形态学表现.
　　减轻或消除残余肾单位的"三高"状态是延缓cRF进程的重要环节.
　　1.2肾小球的通透性改变实验研究发现,
　　老年的肾功衰,化学与中毒性肾病只存在GBM的通透性改变,并无肾小球毛细血管压力升高.故GBM通透性异常是CRF的重要发病机理之一.
　　大鼠5/6肾切除一周后证实,GFR并无增加,且仅为对照组的70%,蛋白排量却比对照组高4-5倍,其尿蛋白呈混合性,表现GBM丧失了对滤过物的选择性,提示GBM通透性异常.
　　①系膜受损过度负荷、增殖、增厚、硬化.
　　②肾小球上皮细胞受损、空泡形成、足突融合、剥脱、玻璃样变、硬化.
　　③小管问质损害、蛋白滤出增加,远端的小管管型阻管、扩张、压力上升、基膜破损,Tatmn-Horsfall蛋白经小管进入间质,间质性炎症,间质纤维化,小管萎缩.
　　1.3肾小管离代谢状态
　　大鼠5/6切除模型发现其02消耗是对照正常大鼠3倍,提示存在高代谢状态.机理是:
　　①肾生长因子增加
　　②溶质滤过负荷增加.
　　③脂质过氧化作用增强,氧自由基生成增多,清除下降.
　　④各种酵的活性增加.
　　⑤细胞钙离子转运和沉积增加.导致细胞、组织损伤,肾单位进行性毁损.
　　1.4脂质代谢紊乱
　　实验证实,VLDL、LDL能与GBM的多价阴离子糖胺聚糖结合,GBM负电荷减少,失去电荷选择性,大分子进入系膜区的通透性增高,并堆积,系膜细胞增生,系膜基质增多致局灶性节段性肾小球硬化(FsGs).
　　肥胖者,先天性遗传脂代谢紊乱者,脂代谢酶缺乏者肾穿FSGS存在.
　　高脂血症(高胆固醇,高LDL~C)加速肾病的发展和肾小球的硬化.尤其是必需脂肪酸缺乏者.
　　1.5尿毒症毒素
　　公认尿毒素既是CRF实验标物,又是CRF进行发展与恶化的致病因子.
　　可是,CRF病人血液中异常物质多达230种,而究竟何物质是导致CRF进行性恶化的主要毒素,至今仍未明了.
　　Koch定义:某物质血浓度增高并引起和加重尿毒症症状,且随该物质浓度之变化而临床症状随之变化,将该物质注入动物体内或体外试验可引起与人类相似的症状和表现.这才符合是否为尿毒毒素.
　　众多学者认为下列是尿毒症的一组主要毒素:(1)体内潴留的Cr、Bun、电解质等体液成份;(2)灭活不全的激素如促生长因子等;(3)不能排除的结合芳香族氨基酸、多肽、甲基胍、胍基乙酸等胍基物质及中、小分子物质.研究证明,上述物质:(1)抑制骨髓干细胞的分化;(2)阻抑葡萄糖的利用;(3)抑制EPO的生成,阻碍血红蛋白的生成;(4)降低淋巴细胞转化功能;(5).抑制纤维母细胞增生;(6)减低自细胞吞噬功能;(7)减慢NS的传导,抑制脑组织的氧化过程;(8)干扰细胞钠钾离子转运及影响溶酶体膜结构;(9)破坏细胞或酶的活性等毒性作用.临床发现,CRF病人恶性高血压、贫血,凝血机制障碍、心包炎、周围神经病变及碳水化合物、脂质代谢紊乱等均与以上毒素积聚有关.
　　实践和理论证实,保护健存肾单位的代偿机制与功能;促进受损肾组织的修复与功能改善;加速体内有毒物质的排泄;减少有毒物质的生成;维持机体内环境的稳定等措施,不仅可减轻和消除CRF之症状,而且可延缓CRF之进程,提高病人生活质量,延长其生存期.
　　1.6矫枉失衡
　　CRF病人体内代谢产物的聚积,并非全系肾脏排泄功能不足所致.而是GFR减低后引起的代谢紊乱.机体便处于变化一矫正一再变化一再矫正的无休止的失衡状态.以PTH为例.CRF→血钙↓→PIH↑(细胞内钙堆积腺粒体功能↓细胞凋亡、肾排磷↓血磷↑血钙↓)→P1H→肾小管再吸收增加→血磷↑……钙磷乘积↑→3'5'AMP↑→ca转移↑→心、肾、脑组织纾维化、钙化↑→终末肾衰.
　　2、CRF的非透析治疗
　　2.1 Primary Prevention(一级防治)
　　对导致CRF发生和发展的原发病及病(诱)因的积极、正规治疗.阻抑和延缓CRF的发展.
　　各种原发性慢性肾痛.DM、DN、SLE、LN高尿酸血症、高血压等.
　　2.2 Sec.ndary Prevention(二级防治)
　　2,2.1积极治疗病(诱)因:重点是对CRF代偿期、失代偿期的防治,防止和延缓其进入终末期CRF.①此期病人肾功损害不重,消除病(诱)因后肾功可获明显改善;②避免和减少化学、物理、生物的损害.如预防感冒及各种感染;勿用肾毒性药物和高分解代谢药物;③预防降低肾血流及灌注的各种损伤因素,及时纠正脱水、低血压和高血压状态,保障肾脏的正常血供.
　　2.2.2加强饮食管理
　　①LPD主张早期、适量、优质、足够热卡. 早:Ser,>3.Omg/dl Ccr≤60ml分开始. 量:蛋白质g/d=尿素排泄置(g/d)×(3一15).o.6克/kg∥天,可使多数病人维持氮平衡.CCr≥20ml/分:加克/天CCrU一19rid分:30克/天cCr≤10mV分:20克/天
　　质:含必需氨基酸丰富的瘦肉、牛奶、鸡蛋等.
　　能:供给足够热卡35-40千卡/kg/d(糖、必需脂肪酸).
　　②LPD+EAA理由:
　　1)CRE多系负氮状态,LPD加重了营养不良;2)CRE蛋白质与氨基酸代谢紊乱,N/E比例失调;合成不足,分解增加,代谢产物堆积.3)病人食入少,食物中EAA含量低,吸收障碍,供需矛盾突出.4)有利于纠正低钙高磷,改善"矫枉失衡".5)可降低残余肾单位的"三高状态",保护代偿机能.方法:1)控制高分解代谢状态.2)供给足够热卡.3)纠正酸硷失衡及电鳃质紊乱.4)剂量适当,滴速宜缓,疗程宜长.
　　③LPD+a一酮酸原理:.一酮酸、羟酸,通过转氨酶作用后,使酮酸氨基化生成相应的氨基酸,广酮酸可与碳水化合物生成的底物和尿毒索分解之氨(NH2)合成相应之氨基酸.效应:I)减轻残肾的高滤过状态;2)降低血尿素氮、肌肝水平;3)降低血磷;4)减少尿素合成,减轻尿毒疰状.
　　2.2.3减轻或消除"三高"对残余肾单位的损害
　　1)肾康福液、肾衰灵胶囊(四川长城肾病医院研制):经大量临床研究和5/6肾切除动物实验证实,肾康福是防治CRF的有效药物.机理:A、减轻和消除"三高"对残余肾单位的损害:B、减少蛋白尿;c、阻抑钙离子在肾组织的沉积,防止肾单位的纤维化、硬化.D、增加BUN、Cr的排泄,减轻中毒症状;E、增强机体免疫功能,改善贫血及一般情况.用法:肾康福液20ml,一日三次; 肾衰灵胶囊 2粒,一日三次; 可与爱西特联合用;血透、腹透病人同时服肾康福液、肾衰灵胶囊可延长透析间期,改善肾脏功能.少数病人可免除透析.
　　2)中药大黄的应用大黄中的大黄酚、蒽昆类成份,可使5/6肾切除CRF大鼠BUN、Cr明显降低,与对照组比较差异显著(P<0.05).单用大黄煎液粉末(7-6克),甜,4WK,使Ser由3.89±1.9mg/dl降至2.86±1.3mg/dl,症状减轻,延缓病程.
　　3)ACEI及AT一Ⅱ受体拮抗剂ACEI的作用原理:(1)阻断AT一的形成,直接降压;(2)增加缓激肽的释放与蓄积,扩张阻力血管,尤其是扩张出球小动脉,降低小球毛细血管内压,减轻肾小球高滤过病理损害,降低UAER;(3)抑制生长因子和系膜细胞对大分子物质的吞噬作用,减轻肾小球系膜细胞的增殖及肾小管间质纤维化;(4)促进基质金属蛋白酶降解为基质.抑制AT一Ⅱ诱导的纤维蛋白溶酶原激活抑制物(PM-I)的生成,有助于纤维蛋白溶酶激活,纤维溶解,从而抑制纤维组织形成;(5)抑制肾小管远端对钠的吸收;(6)抑制去甲肾素释放,降低交感兴奋,降低血压;(7)保护心肌细胞;(8)增加胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗.常用:氯沙坦(科素亚)、缬沙坦,10mg~2(hng/d(本类药抑制全身和局部AT一Ⅱ)的旁分泌,但不增加缓激肽的释放与蓄积,故少见咳嗽发生).洛汀新(依那普利)10mg,1-2次/do
　　4)钙拮抗剂:肾组织钙化是CRF难以逆转的病理损害.研究发现,各种慢性肾病患者在Ser升高之前肾组织已有钙化现象.肾组织钙化与肾组织钙含量,Ser水中呈正相关,而与血清钙、磷及钙磷乘积无关.说明肾组织钙化是CRF的促发因子而非CRF的自然过程.CCB的作用机理:①阻止钙离子在肾、?tL,等重要脏器中聚集;⑦降低AT-l、去甲肾素的肾内影响,阻止细胞对钙离子的过度摄取;③扩张肾小动脉、冠状动脉、改善心肾微循环.
　　2.3三级防治(Tertiary Prevention)
　　即对尿毒症期、早期尿毒症病人的积极治疗,以防止尿毒症心肌炎、心包炎、尿毒症脑病、尿毒症肺及MoF等严重并发症的发生.
　　其主要防治措施与原则:
　　2.3.1及时消除导致CRF急剧恶化的危险因素;
　　①处理原发病的活跃与加剧如DN血糖骤升,LN活动;②急性上呼吸道及全身感染;③大量失水、失血、休克等所至血容量聚降;7 第七届全国中西医结合贤病会议论文汇编④外伤、大手术、妊娠等;⑤非甾体类抗炎、肾毒性抗生素、中药及食物中毒等;⑥高磷、高铝、高钙、高钾等.
　　2.3.2控制血压
　　CRF各期均可出现高血压,高血压又加速肾衰的进行恶化,加速心、脑并发症的发生.①原则:由于肾性高血压的发生原理是多因素的(如高血浆肾素、高血容量、高血管阻力等),因此主张联合、小剂量、长期用药的原则.②组合:如钙拮抗剂.ACEIp一受体拮抗剂,a一受体拮抗剂,血管扩张荆.③标准:l'理想为≤138/862)老年人≤140/90即可2.3.3纠正酸硷失衡及水与电解质紊乱CRY病人几乎都存在不同程度的酸中毒及水与电解质紊乱.①可常规纠酸补硷;②纠正低钙高磷,注重给予活性V-D3;③处理水钠储留,但利尿剂量不宜过大,利尿不宜过度.否则会加重肾损害,尤其是病人.
　　2.3.4纠正贫血
　　①贫血原因:1)EPO生成减少;2)失血;3)营养不良及造血原素不足;4)尿毒素使红细胞寿命缩短等.②治疗:1)小荆量,长疗程补充EFO;2)补给造血因子,尤其是铁荆;3)充分排毒,肋,PD或口服肾康福,肾衰灵等排毒药物;4)注射蛋白合成激素,如丙酸睾丸素等.
　　2.3.5增强机体免疫功能
　　研究证实,免疫功能低下或缺陷,是CRF的常见表现和必然结果.尤其是细胞免疫功能低下十分明显.我院268例Ⅲ、ⅣCRF病人免疫功能低下者96.5%,平均感染2~10次/人/年;r干扰素,卡介菌多稽,转移因子,玉屏风歉等.
　　2.3.6 CRF终末期的替代治疗
　　①选择顺序 1)PD 2)HI)3)PD 4-非透析疗法4)HD 4-非透析疗法5)透析与非透析+中西医 联合疗法(双重联合疗法)
　　②选择原则1)病因:LN、DN首选PD2)病情:MOF首选PD或HDF3)年龄:老年人首选PD4)婚否:未婚PD、lid,未生育者首选HI)5)残余肾功:保护残余肾功以PD为优
　　③双重联合疗法
　　1)根据与原理A、单纯透析,并不能替代内分泌、造血等诸多功能;B、尤其是因超滤脱水、失血、生物不相容等使残余肾单位进一步毁损,减少,终至尿闭.C、far替代治疗期间,仍有继续损伤因子存在,需要相应治疗.D、实验与临床研究证实,残余肾单位的高灌注、高滤过、高压力、高代谢,通过系列干预、治疗,前述病理损害可获控制、缓解、消失,其代偿功能得以发挥.一些病人经双重联合疗法后解除了透析之苦.
　　2)方法A、PD+口服肾康福液、肾衰灵胶囊(四川长城肾病医院研制)为主的中西医联合治疗.B、HI)+前述中西医联合疗法.
　　3)结果A、肾脏体积缩小减缓;B、尿量减少减缓或尿量增加;c、透析问期病人无中毒症状;D、生存期延长,生命质量提高;E、少数病人免除了透析之苦.
　　科学技术与材料发展史提示,一种新的理论,与物质的发现,应用与发展,最终将导致人类观念的革命和生活方式的变化.人类基因的重组研究和器官克隆.为Car病人带来了一线希望和曙光.大黄、虫草和诸如"肾康福液"、"肾衰灵胶囊"等中草药的开发与应用及"双重联合疗法"的探索与实践,对CRF治疗学的拓展,可能会产生积极而深远的影响.